那么，对于新药来说，如何结合自己的工艺制定合理的质量标准呢？

首先，下面几个问题需要明确

1

该物质是天然产物、合成化合物OR半合成物质

2

该物质是单一化合物OR混合物

3

详细的制备方法

4

是否有不同的晶型？不同晶型引起药物不用的理化性质

5

该物质是否具有对映异构体、消旋体或者其他对映异构体的混合物

6

是否有不同的结晶水

7

是否可以获得不同的化合物形式（酸\碱\盐等）

其次，质量标准建立的原则

1

必须保证药品的安全、有效

2

必须符合国家药典或其他法定标准的有关规定

3

必须结合实验研究和生产的实际，考虑生产的全过程及产品的稳定性情况

4

检测方法应具备先进性和实用性；要保证检测结果应与真值相近；在准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法；尽量避免使用有毒试剂

问

质量标准到底该如何书写？

以原料举例

答

四大方面：性状、鉴别、检查和含量测定。

性状

外观

一般性状

外观、色泽、臭、味、结晶性等。 同时要结合贮藏期的变化情况： 如引湿性、遇光变色、风化与挥发等。

物理常数

包括熔点、比旋度、吸收系数、相对密度、黏度、凝点、馏程、折光率、碘值、酸酯、皂化值、羟值等。

物理常数制定注意事项：

1.测定理化常数的药品应采用精制品，而不是临床用药品。一般纯度大于99.0%，杂质含量小于0.5%。

2.制订理化常数范围，则是以临床用药品（3~5批）测得的数据为依据而制订。

3.研究时应尽可能附国外文献资料或与国外对照样品的实测值进行比较。

溶解度

溶解度在一定的程度上反映药品的纯度及晶型情况。如作为质量控制项目，需在检查项另行规定。

在溶剂的选择，应尽量采用常用的、与配制制剂或检验时有关的溶剂，溶剂品种应简化，不应罗列过多，并避免使用昂贵或不常用的溶剂。有些情况下，注明该物质在碱性溶液或酸性溶液中溶解度可能是有帮助的。

在此大家一定要注意： 各国药典对溶解度的测定方法规定不一样 。同时没有必要给出该物质在药典检测中用到的所有溶剂的溶解度。

熔点

对于已知结构的化学药品，熔点是重要的物理常数。利用熔点和熔距可鉴别、检查该药品的纯杂程度；熔点范围一般为3~4℃，熔距不可过宽，一般不超过2℃。

熔点在200℃以上并同时分解的品种一般可不定入质量标准中，对于熔点难以判断或熔融同时分解的品种，以及一、二类新药的熔点，应用DSC热分析予以证明。

比旋度

手性物质特有的物理常数，与活性息息相关。因此，凡具有光学异构体的药品，应对其旋光性进行研究。

测定时应注意温度、浓度、溶剂对比旋度的影响，中国药典一般规定在20℃，钠灯589nm条件下测定，如果不同，一定要注明。尤其与国外产品进行比较时（25℃，钠灯546nm条件），一定要注意测定条件是否一致。

再有考察时应采用不同的溶剂考察其旋光性质，并测定溶液旋光度或比旋度；旋光度的测定值应在+或-2°~8°之间。

吸收系数

吸收系数是指在给定波长、溶剂和温度等条件下，吸光物质在单位浓度、单位液层厚度的吸光度，是化合物重要的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目，还是应用UV法含量时的依据。

药物的吸收系数的测定至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。测定吸光度值，应在0.3~0.7之间。

鉴别

制定原则

专属性强、耐用性好、灵敏度高，操作简便，快速； 常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法等。 每种药物选用2~4种不同的方法。

化学反应

选择官能团的专属反应

色谱鉴别

HPLC GC- 保留时间

TLC-比移值（Rf）和显色

光谱鉴别

IR和UV。红外吸收光谱法是原料药鉴别试验的重要方法，应注意根据产品的性质选择适当的 制样方法。紫外-可见吸收光谱法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必 要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸光度比值或特定波长处的吸光度，以提高鉴别的专属性。

欧洲药典上对于很多物料的鉴别都有分first identification, second identification。first identification一般都是仪器方法，例如红外，液相、气相等，通过与对照品比对来得到结果，所以是一个普遍的适用方法。而second identification一般是化学方法组成的一套实验，每一个小的鉴别来鉴别该物料的一个或几个基团。这种情况下，可能就没有办法鉴别出来的情况（如同分异构体），这时，需要再附加其他的实验予以确认。

检查

检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。

有效性

与疗效有关的项目。如结晶性（与生物利用度相关）、晶型（有效晶型）、粒度和粒度分布（难溶性药物）、异构体（有不同疗效或毒副作用）、乙炔基、含氟量（氟作为活性基团时，需要进行测定）。

纯度要求

对杂质的检查。酸碱度、溶液的澄清度与颜色、无机阴离子、不溶物、有机杂质与有关物质、残留溶剂、干燥失重或水分、炽灼残渣、金属离子或重金属、硒或砷盐、组分测定。

安全性

异常毒性、热原或细菌内毒素、降压物质、无菌、微生物限度等。

一般杂质检查

包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，可按药典通则规定检查。

研究时注意事项

1.对样品的预处理和需要排除的干扰，应加以叙述。

2.新产品在建立方法时应根据各项实验的反应灵敏度配制不同浓度系列的对照溶液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。

有关物质

主要指在生产工艺过程中带入的起始物料、中间体、异构体、聚合物、反应副产物、以及贮藏过程中的降解产物等。

对药品纯度要求应基于安全性和GMP两方面考虑，允许含少量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定应严格控制。参考文献ICHQ3A、ChP通则9102药品杂质分析指导原则。

有机残留溶剂

残留溶剂研究的参考文献

1.化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则

2.ICH Q3C残留溶剂指南

3.中国药典2020年版四部通则0861残留溶剂测定法

控制原则

第一类：无论任何步骤使用，均需进行控制

第二类：进行残留研究，为制定合理可行的质量标准提供数据支持

第三类：仅对在终产品精致过程中使用的溶剂进行定性研究。

尚无足够毒性资料的溶剂：根据生产工艺和溶剂特点，必要时进行研究。

注意：检测时，若出现未知色谱峰，要进行研究。

晶型

药物常常存在多晶现象，并可能因晶型不同而具有不同的溶解性、稳定性、生物利用度和（或）生物活性。

药物晶型的测定方法

熔点、IR、X-射线衍射、热分析、偏光显微镜等。

晶型的研究方法

1.与国外文献或原料药比较熔点、IR、粉末、X-射线衍射图谱是否相同。

2.如不能得到国外的原料药及文献资料时，应对自己的产品采用3~4种不同溶剂条件进行重结晶，得到的产品再比较熔点、IR、粉末、X-射线衍射图谱是否相同，以说明是否有多晶型情况。

粒度和粒径分布

原料药的粒度与制剂工艺的混合均一性、分剂量准确性、可压性密切相关，并且对药物制剂的溶出度、作用时间、作用部位、稳定性和安全性都有影响。

粒度与粒度分布的测定方法：显微镜法、筛分法和光散射法。

熔点溶液的澄清度与颜色

溶液澄清度和颜色主要针对用于注射剂的原料药才需进行质量控制，如果产品本身有颜色，一般不控制颜色或控制其色级范围，如果产品本身无色，一般控制颜色小于相应色号，如黄色1号。

澄清度测定注意放置位置，建议在伞光灯上端与眼睛视线平行位置按照中国药典要求在1000LX下进行，如果和标准浊度液相近，需要左右调换位置进行判断，但中国药典规定的光照强度并非为最佳照度，建议按照欧洲药典方法，即以1号和2号明显区分的照度为准。

pH或酸碱度

用于检测原料药制备、纯化过程或降解过程中引入的酸性或碱性杂质以及具有成盐结构药物的解离型杂质的控制，也是用于注射剂或滴眼剂原料的必检项目。

对于易溶于水的含有强酸成盐的原料药，一般采用pH法控制，不再进行强酸的测定，如盐酸林可霉素，不再测定氯离子的含量，因为pH法更为灵敏。对于含弱酸盐类原料药或药物不溶于水或药物结构有酸碱基团，不宜采用pH进行质量控制，而是使用如HPLC测定弱酸根如富马酸喹硫平，总之，采用何种方式，首先是药物是否溶于水，不溶解的产品不宜使用pH，其次是使用药物在0.01mol/L的酸和碱中的pH差值（△pH）来决定，详见下表：

备注：供试品溶液的缓冲容量为pH的总变化量（△pH），在10ml供试品溶液中加入 0.01M盐酸溶液 0.25ml，在另一份10ml供试品溶液中加入0.01M氢氧化钠溶液 0.25ml，两份供试品溶液pH的变化量之就是供试品溶液的缓冲容量。△pH越大，表明供试品溶液的缓冲容量越小。

干燥失重和水分

由于药物含有较多水分，会引起药物水解或霉变，所以要控制样品的含水量。控制水分的方法为干燥失重和水分。

干燥失重用于检测水分和其他挥发性物质，测定之前首先测定该物质的熔点，避免干燥过程中该物质熔化或被破坏。

水分测定法可以测定结合水和吸附水。对于含结晶水的药物要利用热分析法对水分的形态进行研究，以确定所含结晶水的数目。

质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。

异构体

异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的药效和生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，须对不同异构体进行检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单个光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。

其他

根据研究品种的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。如抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查聚合物、异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。

含量（效价）测定

化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。

含量测定

基于物理学、化学原理测定药品含量。

效价测定

基于生物学原理（生物检定法、微生物检定法、酶法）测定药品含量。

贮藏

应根据药品的稳定性数据。同时考察该药品暴露于空气、不同湿度、不同温度和日光下等条件的稳定性情况。

必须申明的是“性状”给出的引湿性方法并不用于贮藏条件的确定。只是 给出了表征物质引湿性特征的一个快速的方法，有助于分析人员在实验条件下检测该药物（辅料）时正确的处理有关注意事项。

杂质

有机化学药物的正文项下应有杂质的内容。也就是按照规定的方法需要进行控制的杂质，并在有关物质中对其限度进行了规定。药典中的杂质分为指定杂质和检出的其他杂质，正文中的所有指定杂质都包括在杂质项下。另外，提供检出的其他杂质（正文检查项下需要检查的杂质，其含量超过鉴定限度，但属于当前生产批次产品中的未知杂质）的信息也有帮助作用。

药品不同，质量标准也不尽相同，希望小编的赘述可以贡献一点绵薄之力，同时大家一定要怀有一颗严谨之心，仔细推敲每一个控制项的合理性。