。一段时间以来，FDA 一直在推广连续生产 (CM)，作为行业通过提高工艺理解和控制以实现价值的一种方式 - 如 ICH Q8、Q9 和 Q10 中所述 - 同时也使患者受益。这个新的 ICH 指南提供了一个整体方法，并提供了如何实施和归档 CM 工艺的具体示例。

它还表明了全球对连续生产的兴奋度，同时，包括欧洲药品管理局和 FDA 在内的监管机构也希望能同步标准。

为什么要考虑连续生产？

在 FDA 的 2019 年指南中，该机构将 CM 提升为：

... 一种新兴技术，可以实现制药现代化并为行业和患者带来潜在利益。CM 可以改进药品生产，例如，使用步骤更少、工艺时间更短的集成工艺；需要更小的设备占地面积；支持增强的开发方法（例如，质量源于设计 (QbD) 和过程分析技术 (PAT) 和模型的使用）；实现实时产品质量监控；提供灵活的操作以允许规模放大、规模缩小和规模扩展，以适应不断变化的供应需求。我们还预计，这种操作灵活性可能会减少一些批准后监管提交的需要。因此，FDA 预计在药品生产中采用 CM 将减少药品质量问题，降低生产成本，并提高患者对优质药物的可用性。

FDA 通过公布比较批准时间和初始市场发布的回顾分析进一步支持 CM 的价值。从这次分析中得出的结论是，CM 工艺的批准时间更快，最多可达3到8个月，并使其上市时间比用来比较的批次工艺快 4 到 12 个月。这些更快的时间被用来支持这样的结论，即 CM 工艺没有提出任何新的监管限制，后者会使审批流程复杂化，并且 CM 可能通过能够更快地将产品推向市场并实现更长的市场独占期来提供货币价值。

新的 ICH Q13 指南也通过建议它可以简化生产操作来为 CM 提供支持。例子包括由于在连续治疗性蛋白质生产中实现工艺强化而需要的纯化步骤更少，从而导致循环时间减少以及连续小分子反应器中杂质的形成和积累减少。该指南还基于实施连续工艺所需的控制和过程理解，为连续工艺验证提供了更清晰的途径。

以下总结了CM开发的主要优势：

• 改进的过程控制可为患者带来更好的结果，包括质量更高的产品和更少的供应混乱。
• 由于可用于 CM 的较小设备和简化的生产过程，因此资本成本较低。
• 轻松扩展生产过程，例如，以最少的调整和监管报告运行更长时间。
• 缩短审批时间和整体上市时间。
• 促进连续的工艺验证方法，可以降低验证的复杂性和文书负担。

如何实施连续生产？

Q13 指南为实施 CM 提供了一个很好的路线图。它清楚地展示了如何将 Q8、Q9 和 Q10 中的概念集成到 CM 工艺中，或者相反，Q8、Q9 和 Q10 如何实现连续工艺。该指南首先描述了 CM 的不同模式以及如何识别批次。这似乎已包括在内，以提供指南的背景并回答有关如何实施 CM 的基本问题之一。

该指南的主体分为三个部分：科学方法、监管考虑和示例。科学方法部分描述了实施 CM 的方法，并详细说明了典型的工艺开发步骤是如何完成的。该指南包括如何通过以下方式制定控制策略：


                                                     
                                                     

                                                      
                                                      
了解过程动态。
                                                      
                                                      
材料表征和控制。
                                                      
                                                      
设备设计和系统集成。
                                                      
                                                      
过程监控。
                                                      
                                                      
材料可追溯性和转移。
                                                      
                                                      
过程建模。
                                                     
                                                     

指南的这一部分描述了如何将 Q8、Q9 和 Q10 中详述的概念集成到 CM 的控制策略中。这些概念包括：


                                                     
                                                     

                                                      
                                                      
设计空间。
                                                      
                                                      
过程建模。
                                                      
                                                      
风险评估。
                                                      
                                                      
过程分析技术(PAT)。
                                                      
                                                      
前馈控制。
                                                      
                                                      
实时放行测试(RTRT)。
                                                     
                                                     

该指南还介绍了必须理解和控制的更具体的连续工艺参数。这包括停留时间分布 (RTD) 和转移。RTD 是对材料如何在连续工艺中移动的理解。这种理解是必要的，因为保留在工艺单元操作中的工艺成分的部分时间较短或较长可能会导致杂质或未完成的产品。转移是连续工艺中的必要步骤，以避免收集不符合要求的材料（例如，在启动或过程干扰期间）。指南文件中的附件提供了一种管理干扰的方法以及如何实施控制策略，包括何时应转移材料。

科学方法部分的其余部分讨论了如何将批次工艺转换为 CM 并实施更改。它对变更类型进行了分类，并描述了如何评估和实施每种变更类型。

监管注意事项部分描述了应评估并包含在 CM 工艺档案中的特定领域。本节涵盖应包含在以下内容中的内容：

• 生产和过程控制的描述。
• 控制策略。
• 批次描述和批次大小。
• 过程模型。
• 原料药和药物产品的稳定性。

监管注意事项部分还包含一个有用的表格，其中描述了应包含在通用技术文件 (CTD) 提交部分中的信息和数据。此外，指南的这一部分进一步讨论了 RTD 和转移控制以及如何将这些概念纳入监管文件。本节还介绍了如何支持 RTR并实施 CM 。

该指南的最后部分提供了如何开发和实施 CM 工艺的示例。这些示例可能会有所帮助，因为它们提供了详细的过程示例。这些例子包括连续生产：

• 小分子药物。
• 药品片剂。
• 治疗性蛋白质原料药。
• 综合原料药和药物产品。

前两个例子的措辞暗示它们是现实生活中的例子，尽管没有这样的声明。因此，它们可能是经过修改以更全面地包含指南中的概念的真实示例。最后两个例子似乎更具概念性。无论如何，所有示例都说明了实施 CM 的途径。

连续生产的下一步是什么？

ICH Q13 进一步加强了对 CM 的指导，应该可以帮助制药商更好地理解连续生产的途径。这可能有助于制药公司接受 FDA 和其它机构的鼓励来实施它。

然而，实施 CM 仍然需要相当多的“活化能”。虽然对连续生产监管提交的回顾分析显示批准和上市时间的降低，但分析没有考虑开发 CM 工艺并使其达到准备提交的时间。要实施支持 CM 所必需的控制，需要对工艺有深入的工程理解。此外，还需要高级控制，这需要时间和金钱来实施。虽然许多大型制药公司拥有支持这种理解水平的技术深度和资源，但中小型制药公司和合同制造商可能没有。开发必要的人员和系统、以达到所需的过程理解和控制水平，需要时间、努力和专注力。

希望 Q13 指南和 FDA 的鼓励将引导一些公司将 CM 作为他们的平台来实施，因为它需要这种水平的承诺才能充分实现收益。公司的第一个连续工艺可能会花费更长的时间和更多的成本。但是，如果通过实施开发出可以复制到其它产品的 CM 的系统和控制，则总体成本和时间将减少，并可能实现 CM 支持者所提出的成本降低和收入增加。

由于正确实施 CM 汇集了关于过程理解和控制的最新指南，这可以为患者和制药商带来更好的结果，这无疑是一种将继续采用的协同方法。乐观地说，这个 Q13 指南将有助于加速 CM 的实施。

原文：N. Parker, ICH Released The Final Q13 Guideline For Continuous Manufacturing — Here's What It Means. Bioprocess Online, 2022.
                                                     
                                                     

                                                      
                                                      

                                                      
                                                      文章来源： CROU制药在线
                                                     
                                                     
                                                     
                                                     

                                                      
                                                      转载平台： CROU制药在线
                                                     
                                                     
                                                     
                                                     

                                                      
                                                      责任编辑：胡静

                                                     
                                                     
                                                     
                                                     

                                                      
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