【资讯】2021年生物制药发展的5大趋势

赵敏 2021-07-30

尽管2020年是令人难以置信，而且非常艰难的一年，但在今年生物制药也取得了显著的成就。从疫苗开发到制药研发新模式的发展，已经改变了生物制药行业。在这里，我们回顾了去年影响生物制药行业的五大趋势，这些趋势将在2021年及以后很长时间继续影响这个行业。

1、生物药分析比以往任何时候都多

传统工程蛋白和单克隆抗体药物在新生物制剂开发中占仍占很大比例，但下一代治疗方法包括细胞和基因疗法、多特异性药物以及基因疫苗和疗法，正在经历爆炸性增长。

因此，对于高度灵敏的分析系统的需求也日益增长，分析系统可用于以灵敏度、精度和高分辨率快速表征多种类型的分析物。这些系统必须能够在复杂基质、以及广泛浓度范围内同时分离、检测和鉴定多种分析物。

通常，分析物具有高度相似的结构，例如，仅通过一两个脱酰胺作用就可以区分的纳米抗体；来自宿主细胞和培养基的蛋白质污染物可能对安全性和功效产生负面影响，这也带来了分析的挑战；使用常规的配体结合测定法不可能开发出能够分析不同宿主细胞蛋白质（HCP）谱（每个宿主细胞中多达1000个或更多数量）的有效单一测定法。

具有卓越的分离能力和高精确度的一种简单、快速、有效的技术，例如，毛细管电泳（CE）越来越多地用于检查和确认所有类型生物药物的纯度、异质性和聚糖缔合。也产生了为特定CE方法优化的专业和标准化试剂和试剂盒，例如毛细管等电聚焦（CIEF），毛细管区带电泳（CZE），CE十二烷基硫酸钠（CE-SDS）和CE –激光诱导荧光（CE-LIF）提供了完整的工作流程和解决方案，这些解决方案既精确又足够灵活，适合质量控制应用程序。

CE还与质谱方法相结合，用于下一代模式开发和商业化期间所需的一系列分析。同时，事实证明，利用数据独立采集技术的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）可以提供更全面的覆盖范围，分析方法也更快，更简单的开发，被用于更好的生物转化和分析物表征指示。其分析结果则更少出现假阴性，以及多种试剂联合使用是的价格更加便宜。例如，CE方法可以同时检测来自不同生物的HCP，并在一次注射进样中鉴定和定量所有HCP，而无需考虑其浓度。此外，它可以应用于任何生物制剂，包括细胞和基因疗法，而无需进行耗时更长的开发工作。

2、对新疫苗的需求达到历史最高水平

COVID-19大流行刺激了新疫苗开发领域的空前热潮。人们正在寻求一系列传统和前沿的疫苗开发方法。基于裸露的DNA质粒、病毒载体和mRNA基因疫苗利用了强大、可扩展的平台制造概念和集成工艺过程，大大缩短了疫苗开发的时间。随着这些新疫苗的快速开发和商业化，先进的分析技术在确保这些新疫苗的安全性和有效性方面起着至关重要的作用。

最初为蛋白质疗法开发的许多分析技术已被修改或者优化，以满足基因疫苗的评估需求。CE-LIF提供了一种快速、灵敏、可重现和自动化的方法，用于定量分析质粒DNA同工型以及mRNA检测、分离和大小确定。重要的是，在完成常规或困难的Sanger基因组自动测序时，要考虑分析哪些独特的化学物质。

LC-MS/MS可用于鉴定和定量病毒载体衣壳中的HCP和其他污染物。还可以使用LC-MS/MS结合靶向脂质组学测定，实验计划的多反应监测（MRM）和快速极性切换来实现对已配制的mRNA疫苗的LNP组成的确认，从而可以识别和量化近1150种不同的极性和中性脂质。

无论采用何种疫苗技术，都必须确认所需抗原的表达并实现了足够的T细胞反应。最新的MS、CE-LIF和多重基因组分析可确认在研发的各个阶段为制造商提供支持。

3、具有新模式的未知领域和治疗方法

除了新的基因疫苗之外，许多基于RNA和DNA的新疗法，例如寡核苷酸抗病毒药，病毒和其他基因疗法，各种类型的细胞和基因修饰的细胞疗法，双特异性和三特异性抗体药物。如今，结合物的双特异性T细胞衔接子，肽体和纳米抗体正在开发中。

这些新型药物的治疗方法克服了单克隆抗体（mAb）的某些局限性，例如能够同时结合多个位点，更高的稳定性以及进入实体组织和穿越血脑屏障的能力。但是，这些新模式和工艺过程的复杂性可能会产生许多变体。这些治疗性药物的滴度通常也比mAb低（10-50％）。

从克隆选择阶段到生产工艺开发和商业化生产，多样性和更高的复杂性给分析带来了更大的负担。在低浓度下，有必要区分结构差异较小的分子。因此，在为这些新方法开发分析方法时，更高的灵敏度和分离度至关重要。

为了克服这些挑战，正在对现有的可靠mAb方法进行分析开发过程中的变异进行优化和调整。例如，可以通过增加样品中试剂的百分比、使用不同的试剂、降低pH值以及更改分析的温度和时间来优化CE-SDS、cIEF、CZE和用于肽和纳米抗体分析的快速聚糖分析。

业界一直在努力寻找能够解决mAb变体特定复杂性的替代正交技术（而不是仅采用改良的mAb方法）。诸如毛细管电泳与质谱（CE-MS）的联用技术可以支持完整纳米抗体的电荷变异体分析，即使质量差异仅为1-2道尔顿。

高分辨率质谱（HRMS）可确保寡核苷酸抗病毒药物的母体寡核苷酸以及主要和次要代谢物具有足够的分辨率。

为了在亚基水平上表征多特异性，使用具有差分迁移率分离（DMS）技术的LC-MS/MS系统可以实现更高的通量。这项技术可通过一次进样而分离蛋白质亚基，并明确鉴定每条链，而无需进行色谱分离，从而减少了完成研究所需的总时间。

4、患者需要更快实现的治疗方法

对于传统疗法和下一代疗法的开发人员来说，上市时间至关重要。对于靶向特定基因的新疗法，其紧迫性甚至更大。首先赢得市场的企业才能够在竞争激烈的市场获得胜利。

因此，改善基因和其他新疗法的工艺制备关键是开发一致、可扩展、高产的平台方法和快速分析方法。如果没有快速的分析方法，就无法完全了解所有相关的过程参数以及它们如何影响产品质量属性，这将阻止开发良好的市场工艺过程。

自动化和数据分析的进步有可能减少分析时间并简化分析，同时提高一致性和准确性。鉴于下一代疗法的生产量通常很低，这些测定法还必须具有更高的灵敏度和精度。

事实证明，CE解决方案可为各种应用提供GMP发布所需的高灵敏度和高分辨率。例如，可以使用CE-LIF测定AAV衣壳蛋白的纯度，其灵敏度比传统的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）方法高四个数量级，而使用较少的样品量则可以提高通量检测。

5、分析方法成熟可信赖

制药企业需求开发成熟、合格的过程和分析的需求，为单克隆抗体药物提供了新的模式，单克隆抗体药物具有明确定义的工艺过程和分析要求。基因、细胞和其他下一代疗法的开发者们缺乏平台解决方案，监管指南以及熟练且经验丰富的人员，因此必须创造自己的商业化途径。

但是，美国食品药品监督管理局（FDA）仍在继续开发指导文件，以支持这些改变生命的新颖药物的开发和商业化。FDA通过创造机会来讨论确保最佳产品安全的最佳方法来鼓励进步。技术提供者、药物开发人员和监管机构的各种联盟正在共同努力，以修改现有方法并开发新技术，以简化和减少分析新研究所需的时间。将最好的分析技术与最聪明的治疗思想相结合，将尽快为患者带来最新最有效的疗法。

责任编辑：展源

审　　核：何发

【资讯】2021年生物制药发展的5大趋势

评论

热点文章